单细胞空间多组学的新工具，能直接在组织切片上定位到之前完全没被发现的稀有细胞亚群。

这句话之所以成立，是因为过去几年里，空间组学从“能看到组织分区”走到了“能分辨单个细胞，甚至单个细胞里的多层分子信号”。

组织切片最麻烦的地方在于：细胞不是均匀散落的。它们被血管、基质、坏死区、免疫浸润区挤在一起，形态相似，转录组也可能接近。传统方法往往先把切片切成一个个“点”或“簇”，再推断里面有什么细胞。这样做能拿到宏观结构，却容易把稀有的、分布零散的细胞亚群抹平。它们数量少，位置分散，信号弱，一平均就消失。

新的工具不是单纯提高分辨率，而是把多层信息叠在同一张切片上。

比如10x Genomics在2026年推出的Atera In Situ，能在组织原位做全转录组检测，覆盖超过18,000个基因，分辨率达到约200纳米，接近单细胞甚至亚细胞水平。它不依赖预设基因面板，意味着研究者不需要提前猜哪些基因重要，稀有细胞特有的表达模式有机会被无偏地捕获。Illumina也在2026年推出了单细胞分辨率的全转录组空间技术，强调在保留空间背景的同时提升灵敏度，帮助识别罕见细胞类型。

但只有转录组还不够。

同一个位置的两个细胞，RNA可能很像，表面蛋白却能区分它们。新加坡国立大学刘博翔团队在2026年11月发表于《Nature Methods》的DIRAC模型，就是把RNA、蛋白、染色质可及性等多层信号整合到同一框架里，同时利用空间邻域关系划分组织区域，并把参考图谱中的细胞类型标签转移到新样本上。它的一个关键能力是：当参考图谱里缺少某些细胞类型，或者部分分子信号缺失时，模型不会强行贴标签，而是保留低置信度提示。这恰好是发现“之前没被定义的稀有亚群”的前提——如果工具只会把每个细胞塞进已知类别，新东西就永远看不见。

深圳理工大学冯驭团队联合北京大学、香港中文大学开发的Stereo-XCR-seq，则把空间分辨率推进到免疫受体层面。它能以单细胞精度原位测序TCR和BCR，在肺腺癌样本里发现了不成熟三级淋巴结构外迁移的B细胞聚集区，也就是所谓的异位生发中心样微环境。这类结构此前很难被完整捕捉，因为它们不一定有典型滤泡形态，位置也分散。单靠常规空间转录组，可能只看到“这里有一些B细胞”；加上免疫受体信息后，才能判断它们是否处于克隆扩增、抗体成熟或抗原应答状态。

还有一类进展来自计算端。

圣犹达儿童研究医院和威斯康星大学麦迪逊分校开发的Spotiphy，用生成式模型把测序型空间转录组的分辨率提升到伪单细胞水平。它不是直接拍摄每个细胞，而是结合组织图像和单细胞参考数据，推断“点”与“点”之间的细胞组成。这类方法的好处是能利用已有的大量空间测序数据，把原本模糊的区域重新拆开。但它依赖参考图谱的质量，如果稀有细胞根本不在参考数据里，模型仍然可能漏掉它们。

所以真正有效的路径，往往是实验技术和计算工具互相补位。

实验端提供更高的分辨率、更多分子层、更完整的原位信息；计算端负责把噪声、批次差异、模态差异分离出去，再把真正属于生物学差异的部分留下来。DIRAC在训练时会削弱能区分检测模态或批次的信号，保留能区分细胞类型和组织区域的特征，就是这个思路。它不是把所有数据混在一起，而是先问：这些差异到底是技术造成的，还是细胞真的不同。

“稀有”这个词也需要谨慎。

有些细胞少，是因为它们确实罕见；有些细胞少，是因为取样偏差、切片角度、解离损失或检测灵敏度不足。空间多组学能在一定程度上缓解后一类问题，因为它不需要把组织打散成单细胞悬液，细胞仍留在原位，微环境关系也被保留。但这不等于所有稀有亚群都能被稳定发现。一个只在极少数样本中出现的细胞状态，可能代表重要生物学事件，也可能只是噪声。要确认它，需要跨样本、跨平台、跨队列复现。

临床转化上，这类工具的价值很直接。

肿瘤里决定耐药的细胞往往不是主体克隆，而是一小群处于特殊状态的细胞；自身免疫病里驱动炎症的也可能只是某个微区里的少数免疫细胞；神经退行性疾病中，异常微胶质细胞或特定代谢状态的神经元可能只分布在斑块周围很窄的带状区域。过去这些信号容易被整体分析吞掉，现在它们有机会被单独拎出来，并且知道它们具体位于组织的哪个位置、邻近哪些细胞、表达哪些受体和配体。

但它仍不是万能钥匙。

空间多组学成本高，数据分析复杂，样本制备要求严格。FFPE样本虽然越来越被兼容，但RNA和蛋白质量仍会影响结果。单细胞分辨率也不等于完美细胞分割，尤其在细胞密集、边界不清的组织里，计算推断仍然会引入不确定性。更重要的是，发现稀有亚群只是第一步；它是否致病、是否可干预、是否能被稳定检测，还需要功能实验和临床验证。

不过方向已经很清楚。

空间组学不再只是给组织画一张更精细的地图，而是开始把地图上的“空白点”和“模糊区”逐一补全。那些过去被平均掉、被忽略、被归入噪声的少数细胞，正在获得自己的坐标。对很多疾病来说，关键线索可能本来就不在主体细胞里，而在那一小群沉默的、位置特殊的、此前没被命名的细胞亚群里。